Từ kết quả nghiên cứu đến thực hành lâm sàng

Dưới đây là một phần bài dịch từ cuốn “Kaplan’s Clinical Hypertension”. Mình thấy có nhiều điểm thiết thực liên quan đến y học thực chứng (Evidence-Based Medicine) nên ghi lại.

Từ kết quả nghiên cứu đến thực hành lâm sàng

 

Trước khi dựa vào kết quả của các thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng ngẫu nhiên (RCT), cũng như các phân tích gộp (meta-analysis), để đưa ra quyết định điều trị trong thực hành lâm sàng, chúng ta cần đánh giá các thử nghiệm đó một cách thận trọng. Thầy thuốc phải hiểu rõ ưu, nhược điểm của nghiên cứu, nắm được thiết kế nghiên cứu và hiệu quả thực sự của nghiên cứu, bởi đó là những vấn đề nền tảng của y học thực chứng (quyết định điều trị dựa trên bằng chứng khoa học thu được từ các thử nghiệm lâm sàng).

Califf và DeMets (2002) đã trình bày rất rõ ràng và sâu sắc về tầm quan trọng của y học thực chứng, khi so sánh với y học dựa trên trực giác:

 “Kinh nghiệm cá nhân của một thầy thuốc đơn giản là không đủ để nhận biết hiệu quả của điều trị, khi xét đến khía cạnh dự phòng các biến cố trong tương lai của một bệnh mạn tính… Mặc dù thực hành lâm sàng đòi hỏi thầy thuốc phải theo dõi sát các triệu chứng cũng như tiến triển của người bệnh, đây không phải là biện pháp tốt nhất để đánh giá liệu một phác đồ có thực sự hiệu quả hay không , đặc biệt là khi điều trị lâu dài một bệnh mạn tính. Ngoài ra, trải nghiệm có được với một bệnh nhân cung cấp rất ít thông tin về bệnh nhân tiếp theo. Vì thế, để tìm ra phác đồ điều trị tối ưu, cần tiến hành các thử nghiệm lâm sàng cỡ mẫu lớn”.   

Các vấn đề về thử nghiệm lâm sàng

Như đã đề cập, việc sử dụng các thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng ngẫu nhiên (RCT) là cần thiết. Những thử nghiệm này có thể đánh giá, với độ tin cậy cao, về hiệu quả điều trị và dự phòng biến cố tim mạch ở những bệnh nhân THA điển hình trong một khoảng thời gian tương đối ngắn, từ 3 đến 5 năm, khi mà việc theo dõi sát bệnh nhân còn khả thi (Collins và MacMahon, 2001). Tác giả Vandenbrouke (2004) kết luận RCT là cần thiết, bởi “các nghiên cứu quan sát về hiệu quả điều trị chỉ đáng tin cậy trong một số trường hợp ngoại lệ”.

Về cơ bản, các thử nghiệm có nhóm chứng ngẫu nhiên vẫn có thể bị sai lệch, một phần do bản chất loại hình nghiên cứu này, một phần do sai lầm chủ quan của con người (Rothwell, 2005). Đặc biệt, khi các hãng dược phẩm ngày càng hỗ trợ tài chính nhiều hơn cho các thử nghiệm lâm sàng về những chế phẩm của họ, sai số càng dễ xuất hiện, có thể là sai số trong chọn nhóm so sánh, trong phương pháp nghiên cứu, hoặc báo cáo một cách có chọn lọc các kết quả nghiên cứu, hoặc đưa ra nhiều kết luận dương tính hơn so với các nghiên cứu được cấp vốn từ những nguồn phi lợi nhuận.

Ngoài những sai số kín đáo khó nhận thấy liên quan đến nhà tài trợ, còn nhiều yếu tố khác có thể khuyếch đại, hoặc ngược lại là triệt tiêu, hiệu quả thực sự của phác đồ điều trị.

Những nguyên nhân làm hiệu quả điều trị giảm đi so với thực tế

Các thử nghiệm có thể đánh giá quá thấp lợi ích thực tế của thuốc hạ áp do một số lý do sau:

Chọn đối tượng nghiên cứu không phù hợp

Bệnh nhân THA được đưa vào nghiên cứu thường dựa trên trị số huyết áp đo được ở cơ sở y tế trong vòng 1-2 tháng gần đây. Như chúng ta đã biết, đo huyết áp ở cơ sở y tế có thể tính cả những đối tượng THA thoáng qua hay THA “áo choàng trắng”, do đó làm giảm hiệu quả chung của phác đồ điều trị. Mọi thuốc hạ áp đều hiệu quả cao với bệnh nhân có huyết áp khởi điểm cao, trong khi rất ít tác dụng nếu người bệnh không có THA bền bỉ.

Thời điểm điều trị quá trễ

THA có thể gây tổn thương cơ quan đích trước khi người bệnh có số đo huyết áp đủ cao để đưa vào nghiên cứu. Vì vậy, ngay cả khi bệnh nhân được điều trị tốt, những tổn thương này vẫn không thể phục hồi, nhất là khi các yếu tố nguy cơ khác chưa được kiểm soát.

Thời gian điều trị quá ngắn

Các thử nghiệm lâm sàng thường kéo dài dưới 5 năm. Tuy nhiên, lợi ích của thuốc hạ áp thường đòi hỏi nhiều thời gian hơn để biểu hiện rõ ràng.

Điều trị không đủ liều

Phần lớn các thử nghiệm lâm sàng đều giúp trị số huyết áp giảm đi 12/6 mmHg so với thời điểm ban đầu. Mức hạ áp này không đủ để giảm thiểu các tổn thương do THA. Hiệu quả dự phòng biến chứng liên quan đến trị số huyết áp tuyệt đối đạt được trong quá trình điều trị, hơn là trị số huyết áp trước điều trị. Có tới 40% bệnh nhân tham gia nghiên cứu không đạt số đo huyết áp mục tiêu (Mancia và Grassi, 2002), do đó nếu chúng ta điều trị tích cực hơn, hiệu quả đạt được sẽ cao hơn.

Bệnh nhân không tiếp tục tham gia nghiên cứu

Trong một số nghiên cứu, khoảng 25% số bệnh nhân không hoàn thành thời gian theo dõi. Nói chung, đây thường là các bệnh nhân nặng, với nhiều yếu tố nguy cơ. Vì vậy, kết quả nghiên cứu bị ảnh hưởng nhiều (Linjer và Hansson, 1997).

Bệnh nhân chuyển sang nhóm khác

Trong mọi thử nghiệm lâm sàng, sẽ có nhiều bệnh nhân ban đầu được lựa chọn ngẫu nhiên vào nhóm dùng giả dược, nhưng sau đó sẽ chuyển sang nhóm điều trị, do trị số huyết áp tăng cao đến mức cần phải điều trị. Theo Ramsay (1996), việc điều trị cả những bệnh nhân thuộc nhóm chứng sẽ làm giảm tỉ lệ biến cố của nhóm chứng, dẫn đến hạ thấp hiệu quả thực sự của thuốc hạ áp.

Tác hại của thuốc

Trước đây, thuốc hạ áp được sử dụng chủ yếu trong nghiên cứu ở đối tượng dưới 60 tuổi là thuốc lợi tiểu liều cao, hoặc chẹn thụ thể beta giao cảm không chọn lọc. Y văn đã ghi nhận một số rối loạn chuyển hoá gây ra bởi các thuốc này, nhất là rối loạn lipid máu và nồng độ glucose-insulin. Rõ ràng, các tác dụng phụ này sẽ triệt tiêu lợi ích bảo vệ mạch vành có được từ việc giảm trị số huyết áp.

Bệnh nhân không tuân thủ điều trị

Người bệnh có thể không điều trị đầy đủ theo phác đồ, dẫn đến hiệu quả của thuốc bị giảm sút. Mặc dù nghiên cứu viên có thể cố gắng kiểm soát số viên thuốc người bệnh đã uống, không có gì đảm bảo chắc chắn bệnh nhân tuân thủ tuyệt đối phác đồ điều trị.

Những nguyên nhân làm hiệu quả điều trị tăng lên so với thực tế

Ngược lại, các thuốc hạ áp có thể không có được hiệu quả như một số kết quả công bố, do trong thực tế lâm sàng không thể áp dụng đúng phác đồ như trong nghiên cứu (Rothwell, 2005). Ngoài ra, số liệu từ các thử nghiệm lâm sàng có thể đánh giá quá cao lợi ích của thuốc hạ áp, vì một số nguyên nhân trình bày dưới đây.

Tiêu chí đánh giá không phù hợp

Để tối ưu tác động của thuốc, người ta sẽ đánh giá rất nhiều tiêu chí đích, một số tiêu chí mang tính chủ quan và không thực sự có ý nghĩa như số lần nhập viện. Theo Lauer và Topol (2003), tiêu chí chính duy nhất quan trọng là tử vong do mọi nguyên nhân. Đây là một tiêu chính khách quan, không bị sai số, và có tầm quan trọng trong thực hành lâm sàng. Các tác giả này nêu rõ “Mọi tiêu chí đích đòi hỏi sự đo đạc tính toán đều mang yếu tố chủ quan của con người và có nguy cơ sai số”.

Loại bỏ các bệnh nhân nguy cơ cao khỏi nghiên cứu

Các thử nghiệm lâm sàng trước đây thường loại bỏ những đối tượng có triệu chứng tim mạch, có tổn thương cơ quan đích, hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ. Vì thế quần thể nghiên cứu tương đối khoẻ mạnh và có tiên lượng tốt hơn.

Sự tuân thủ điều trị chặt chẽ hơn thực tế

Bệnh nhân tham gia nghiên cứu sẽ được khám bệnh và phát thuốc miễn phí, cũng như được theo dõi lâm sàng chặt chẽ hơn trong thực tế. Do đó họ có xu hướng tuân thủ điều trị hơn, và hiệu quả lâm sàng của thuốc hạ áp sẽ rõ rệt hơn.

Số liệu tương đối so với số liệu tuyệt đối

Trong phần lớn báo cáo về thử nghiệm lâm sàng, mức độ giảm tỉ lệ biến cố tim mạch (bệnh mạch vành, đột quỵ) được biểu diễn bằng độ giảm nguy cơ tương đối, là chênh lệch về tỉ lệ mắc bệnh giữa nhóm điều trị và nhóm chứng. Tuy nhiên, một chênh lệch tương đối lớn có thể chỉ là biểu hiện của một chênh lệch tuyệt đối nhỏ. Lấy ví dụ, tỷ lệ đột quỵ của nhóm điều trị là 0,9%, trong khi nhóm chứng là 0,15%. Như thế, việc điều trị đã giảm được 40% số ca đột quỵ (0,15-0,9/0,15). Tuy nhiên mức giảm nguy cơ tuyệt đối chỉ có 0,6% (0,15-0,9). Việc báo cáo kết quả theo tỉ lệ tương đối dẫn đến suy nghĩ có nhiều người bệnh hưởng lợi từ điều trị hơn lợi ích thực tế của thuốc.

Ngày nay, người ta sử dụng giá trị “số bệnh nhân cần điều trị để một người được hưởng lợi” (Number Needed to Treat, NNT) Giá trị này được tính bằng nghịch đảo của chênh lệch nguy cơ tuyệt đối. Theo đó, một thuốc giảm được 0,6% bệnh nhân đột quỵ (trong số toàn bộ quần thể nghiên cứu) đồng nghĩa với việc cần điều trị 167 bệnh nhân để phòng ngừa một ca đột quỵ. NNT “truyền đạt được cả ý nghĩa thống kê và ý nghĩa lâm sàng tới người thầy thuốc” và “có thể dùng để áp dụng các kết quả nghiên cứu vào một bệnh nhân ở một mức nguy cơ nền nhất định” (Cook và Sackett, 1995).

NNT dựa trên việc giảm nguy cơ tuyệt đối, chính xác hơn so với giảm nguy cơ tương đối. NNT có liên quan đến thời gian tiến hành thử nghiệm lâm sàng. Việc tính toán NNT có giá trị nhất khi kết hợp với sự khác biệt về biến cố (hazard difference), thường được thể hiện ở dạng tỉ lệ tử vong trong một đơn vị bệnh nhân-thời gian (Lubsen, 2000).

Đa số nghiên cứu gần đây công bố kết quả ở dạng đường cong sống còn, vẽ theo công thức của Kaplan – Meier, dựa trên ước tính các biến cố tim mạch kể từ thời điểm bắt đầu nghiên cứu. Nếu được xây dựng đúng, đường cong Kaplan – Meier thể hiện rất tốt kết quả của những thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng ngẫu nhiên.

Phối hợp thuốc điều trị

Để đạt được huyết áp mục tiêu, ví dụ dưới 140/90 mm Hg, các nghiên cứu so sánh (thuốc hạ áp với giả dược hoặc so sánh đối đầu hai thuốc) thường phối hợp thêm thuốc điều trị. Ở nhiều nghiên cứu, có trên 80% bệnh nhân được dùng hai đến ba thuốc hạ áp. Lợi ích được quy cho thuốc trong nghiên cứu lại có thể do những thuốc phối hợp khác tạo ra (McAlister, 2003).

Giải pháp cho vấn đề với các thử nghiệm lâm sàng

Hiển nhiên là các nghiên cứu viên cần tuân thủ các hướng dẫn về thử nghiệm lâm sàng đã được công bố, như CONSORT (Rennie, 2001) hoặc khuyến cáo của Rothwell (2005). Tuy nhiên, thầy thuốc lâm sàng cần phải biết cách đánh giá và kiểm định các số liệu nghiên cứu. Nói như tác giả Montori (2004): “Khoa học thường không khách quan”. Sự tham gia của cảm xúc vào các ý tưởng nghiên cứu, cũng như những lợi ích cá nhân liên quan đến thành tựu học thuật, có thể dẫn nghiên cứu viên đến việc thổi phồng tầm quan trọng và chất lượng của kết quả công trình nghiên cứu. Xung đột về quyền lợi càng rõ rệt khi các tổ chức lợi nhuận (gồm cả những công ty dược phẩm) cấp vốn cho quá trình nghiên cứu, đồng thời tham gia phân tích số liệu và trình bày báo cáo.

Montori và cộng sự (2004) đã đề ra các biện pháp giúp thầy thuốc không bị chi phối bởi những thử nghiệm lâm sàng có sai số:

–       Đọc phần Phương pháp nghiên cứu và Kết quả. Trong phần Bàn luận, các tác giả thường đưa ra những suy luận dưới góc nhìn thiếu trung lập.

–       Đọc phần tóm tắt và nhận xét từ những nguồn khách quan như ACP Journal Club, Evidence-based Medicine, Up-To-Date,…

–       Nhận biết những phương pháp so sánh không chặt chẽ. Người ta thường lựa chọn những phương pháp so sánh yếu trong các nghiên cứu đối đầu, rõ ràng nhất là thử nghiệm về thuốc chẹn beta atenolol (Carlberg và cs., 2004)

–       Hiểu rõ các tiêu chí của nghiên cứu. Tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là tiêu chí quan trọng và ít bị sai số.

–       Nhận thức được các hiệu quả điều trị ít có ý nghĩa, nhất là khi số liệu được công bố dưới dạng chênh lệch nguy cơ tương đối. Lưu ý trường hợp khoảng tin cậy 95% chứa cả giá trị ngưỡng.

–       Lưu ý các phân tích dưới nhóm. Các phân tích cần thỏa mãn một số điều kiện nhằm đảm bảo sự khác biệt giữa các đáp ứng dưới nhóm là thực, cụ thể là nghiên cứu chỉ kiểm tra một số nhỏ các giả thuyết đã được xác định từ trước khi có kết quả nghiên cứu (Freemantle, 2001).

Bên cạnh các cạm bẫy nêu trên, chúng ta cũng cần nhiều thử nghiệm được thiết kế dựa trên thực tiễn, nhằm tập trung trả lời các câu hỏi của bác sỹ lâm sàng, giúp họ đưa ra quyết định điều trị. Đa số nghiên cứu ngày nay được tài trợ bởi hãng dược phẩm, với mục tiêu hàng đầu là khẳng định ưu thế của sản phẩm của họ. Các viện nghiên cứu hay những tổ chức phi lợi nhuận lại thường hướng đến khoa học cơ bản, hoặc các vấn đề rất chuyên sâu, hơn là đầu tư cho những thử nghiệm lâm sàng tốn kém đem lại lợi ích thiết thực cho thầy thuốc điều trị.

Trong hoàn cảnh đó, các nhà lâm sàng cũng như sinh viên y khoa cần tận dụng tốt hơn những nguồn thông tin y học thực chứng sẵn có. Thư viện Cochrane là hệ thống cung cấp phong phú nhất, tuy nhiên ngày càng có nhiều nguồn khác nữa, đa số là miễn phí.

(Cám ơn bạn Bảo Long đã giúp dịch một số phần)

One thought on “Từ kết quả nghiên cứu đến thực hành lâm sàng

  1. Chẹp, mặc dù rất tự tin vào năng lực dịch thuật của mình, nhưng đúng là sau khi anh Linh edit lại lần nữa thì nội dung đã sáng rõ hơn rất nhiều. Kể cũng đúng thôi, dịch thuật đòi hỏi phải có kiến thức chuyên ngành. Em hiểu về tăng huyết áp không thấu đáo thì muốn dịch cho thoát nghĩa cũng không thể.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s